南开大学发现Zscan4c可以激活MERVL和卵裂期胚胎基因阀板

07-24

近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室的吕鑫屹/刘林团队在Nucleic Acids Research上发表题为Zscan4c activates endogenous retrovirus MERVL and cleavage embryo genes的研究论文，证实了Zscan4c可以激活MERVL和卵裂期胚胎基因。吕鑫屹/刘林团队首先分析小鼠早期胚胎的单细胞测序数据，探究了不同ERV在小鼠卵裂期胚胎中的表达特点，发现MERVL在2细胞、4细胞时期有一个高表达。进而他们联想到Zscan4家族基因也是在2细胞、4细胞时期高表达，那Zscan4家族基因是不是和MERVL有调控关系？

确实，研究人员通过在胚胎干细胞中过表达和敲降Zscan4家族基因Zscan4c，发现Zscan4c的确能够激活MERVL与2细胞/4细胞中特异的基因的表达，并促进胚胎干细胞向2细胞样细胞转变。随后研究人员通过染色质免疫共沉淀测序技术与体外DNA-蛋白互做分析，发现Zscan4c能够识别一段特定的DNA模序，并通过其锌指结构域直接结合在MERVL的LTR区域MT2上。

更有意思的是，Zscan4c可以激活MT2的增强子活性，从而激活MT2/MERVL周边的2细胞/4细胞期基因。进一步研究表明Zscan4c过表达的细胞中MT2的激活伴随着增强子表观遗传标记H3K4me1、H3K27ac与H3K14ac在MT2上的进一步富集，这暗示着Zscan4c可能通过改变MT2上的表观遗传激活MERVL与2细胞/4细胞期基因。最后研究表明Zscan4c可以通过SCAN结构域与识别H3K4me1/H3K27ac的GBAF染色质重塑复合体结合，招募GBAF染色质重塑复合体到MERVL的LTR上，进一步激活MT2活性与MERVL表达。由此他们得出结论，Zscan4c能够直接结合在MERVL的LTR区域MT2上，激活MERVL表达，通过激活MT2的增强子活性，进而促进周边的2细胞/4细胞卵裂期胚胎基因的表达。

总之，该研究发现了Zscan4c作为MERVL与2细胞/4细胞卵裂期胚胎基因的重要激活因子并发现了其作用机制。该研究还发现了Zscan4c可以激活Zscan4自身并调控其他激活MERVL的基因如Dppa2/4与Dux，从而形成正向反馈回路，稳定基因表达网络。最后，基于在胚胎干细胞中的结果，该研究提出在合子基因组激活过程中多个因子可能共同作用于激活MERVL与卵裂期基因表达的假设（下图）。

Zscan4调控MERVL和2细胞/4细胞卵裂期基因示意图

据悉，该研究的通讯作者为南开大学药物化学生物学国家重点实验室的吕鑫屹研究员和刘林教授，博士生张炜煜、博士生陈福泉、硕士生陈瑞轻为该论文的共同第一作者，谢丹等为本文作出重要贡献。

研究背景

内源性逆转录病毒（endogenous retrovirus, ERV）是转座子的一种，实际上来源于亿万年前感染宿主细胞的逆转录病毒。在有些特殊情况下，逆转录病毒侵入宿主的生殖细胞，然后随着生殖细胞传到宿主的后代。经过数百万年的进化，这种逆转录病毒就变成了ERV，在动植物基因组中保留了下来。长期以来，ERV被认为是基因组上的垃圾基因，并在体细胞中通常是被沉默的。但是在胚胎发育的早期，ERV呈现动态的变化，意味着生物体存在的一套完善的调控ERV的机制，而且ERV很可能在胚胎发育中中有重要的功能。

精子与卵子结合形成受精卵，之后通过卵裂继续发育到2细胞，在小鼠2细胞胚胎中基因组开始激活转录（合子基因组激活），最早激活的转录本就包括内源性逆转录病毒MERVL。除了作为2细胞胚胎的标记，MERVL同时也是胚胎干细胞中的“2细胞样干细胞”的标记。然而这些细胞是如何唤醒基因组并激活MERVL与卵裂期相关基因的表达仍然扑朔迷离。

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